第1305章新的发现

    第1305章新的发现
    三人关闭设备，离开实验室，走廊里寂静无声。
    走到楼梯口时，格里芬忽然停住脚步：「张医生，谢谢你。」
    「谢我什么？」
    「你提醒了我们，研究结构不能只看形状，还要思考它如何工作，那个电荷分布的观察，可能会节省我们几周时间。」
    张林有些不好意思：「我也是瞎猜的……不过教授常说，科研既需要严谨的数据，也需要大胆的想像力，两者缺一不可，我也只有一点不靠谱的想像。」
    「杨教授说得对。」格里芬认真点头。
    三人走向值班室，实验室有很多值班室供大家中午午睡和晚上临时过夜。
    第二天的上午，杨平正在办公室审阅陆小路提交的初步结构分析报告，格里芬敲门进来。
    「杨教授，我的同事凯萨琳·米勒渴望来中国拜访您，她对K疗法非常有兴趣，希望可以在北美推广K疗法，恳请能够见她一面。」格里芬请求，这位女教授是安德森癌症中心的顶尖肿瘤专家。
    杨平略微沉吟：「让她来吧。」
    几天之后，杨平在会议室见到了凯萨琳·米勒，她四十岁左右，金发扎成利落的马尾，穿着简单的衬衫和西裤，但眼神锐利，透着资深科研人员特有的气质。
    「米勒博士，欢迎。」杨平与她握手，「我是杨平。」
    「杨教授，抱歉，耽误您宝贵的时间。」凯萨琳的中文相当流利，「我读到了你们团队关于K因子作用机制的论文，很受启发，这次特意想当面请教一些问题。」
    「请坐。」杨平示意她坐下，「是关于K疗法的应用？」
    「不止。」凯萨琳从公文包里取出一个平板电脑，打开一份文件，「我们在安德森癌症中心收治了一组特殊的胰腺癌患者，共七例，都是年轻女性，无家族史，无典型风险因素，但肿瘤进展极快，对现有所有疗法都耐药。」
    她滑动屏幕，展示出病理图像和基因组数据：「我们做了全外显子测序丶转录组丶蛋白质组，甚至单细胞测序，发现这些肿瘤有一个共同特徵，它们高表达一种罕见的融合蛋白，我们命名为PAC-FUS1。」
    杨平仔细查看数据，PAC-FUS1是由两个原本不相关的基因异常融合产生的，一个编码细胞粘附分子，另一个编码表观遗传修饰酶。这种融合导致了一种兼具粘附和染色质重塑功能的异常蛋白。
    「有趣的是，」凯萨琳继续，「我们在体外实验中发现，PAC-FUS1能够直接结合并激活多种生长因子受体，包括EGFR丶c-MET，形成自分泌促生长循环，这解释了为什么这些肿瘤进展如此迅速。」
    「但你们遇到了什么问题？」杨平问。
    凯萨琳说，「我们尝试用针对这些受体的抑制剂，但效果很短暂，肿瘤很快产生旁路激活。更奇怪的是我们尝试用你们发表的K因子来处理这些患者的肿瘤，发现K因子竟然对这些肿瘤完全无效。」
    杨平眉头一皱：「完全无效？你确定实验条件正确？」
    「重复了三次，严格对照。」凯萨琳肯定地说，「其他胰腺癌对K因子有预期反应，但这七例样本毫无变化。就好像它们的癌细胞没有那个K因子能识别的靶点。」
    这句话如一道闪电划过杨平的脑海。
    如果PAC-FUS1融合蛋白改变了癌细胞的身份识别机制，让它们隐藏或改变了那个共性靶点，那么这些肿瘤就会对K疗法天然耐药。
    但同时，这也意味着PAC-FUS1本身可能成为一个新的丶更特异的靶点。
    「你们试过针对这个融合蛋白本身吗？」杨平问。
    「试过RNA干扰和小分子抑制剂，但效果有限。」凯萨琳说，「融合蛋白定位在细胞核和细胞膜之间，很难靶向，而且它在细胞内可能有多重功能，简单抑制会引发复杂的代偿反应。」
    会议室陷入短暂的沉默。
    「米勒博士，你今天来得正好。」杨平站起身，「我们团队目前正在研究胰腺癌的一个共性靶点，可能就是你观察到的丶这些融合蛋白肿瘤所缺失的那个，你可以参观一下我们的实验。」
    凯萨琳眼睛一亮：「这正是我此行的目的。」
    实验室里，杨平向凯萨琳介绍了团队目前的工作进展。当看到陆小路构建的PANC-ID1复合物三维模型时，凯萨琳的表情从好奇变为震惊。
    「你们已经做到这一步了？」她难以置信，「我们花了两年才纯化出足够的PAC-FUS1做初步晶体学，解析度才3.8埃，你们用冷冻电镜断层扫描就能在原位看到结构动态？」
    「这是陆小路博士的专长，格里芬医生给出了好的建议。」杨平介绍道。
    陆小路向凯萨琳简要解释了技术细节，凯萨琳边听边记录，不时提出专业问题。
    「我有一个想法。」听完介绍后，凯萨琳说，「如果PAC-FUS1肿瘤缺乏正常的PANC-ID1复合物，或者这个复合物被融合蛋白修饰而功能改变，那么针对正常复合物的K因子自然无效。但反过来，PAC-FUS1本身可能呈现出一种新的身份特徵，如果我们能设计出识别这种特徵的K因子，就能特异性靶向这类高度恶性的肿瘤。」
    「理论可行，但需要知道PAC-FUS1在细胞表面的暴露表位。」宋子墨说，「融合蛋白通常会有新的抗原表位产生，这些可能是理想的靶点。」
    「我们有初步的质谱数据。」凯萨琳调出另一份文件，「PAC-FUS1的胞外部分主要来自原来的粘附分子，但融合点附近产生了一段新的短肽序列，大约15个胺基酸，在正常人体组织中从未表达过，这应该是肿瘤特异性的新抗原。」
    杨平仔细查看那段序列：「如果这段序列确实暴露在细胞表面，并且构象稳定，那确实是绝佳的靶点，但需要验证它的可及性，而且我认为它可能成为我们的补充，研究它们的区别，我可以找到更多的秘密。」
    「我们可以合作验证。」凯萨琳提议，「我提供PAC-FUS1肿瘤的类器官和细胞系，你们用你们的平台研究其表面抗原谱。当然，对于K疗法我们尚不具备研究能力，但是可以辅助你们，为你们提供特殊的肿瘤细胞样本。」
    「谢谢！」杨平对合作持开放的态度，前提是独立自主并且掌握核心技术。
    凯萨琳对实验室的各个项目都表现出浓厚兴趣，尤其是在听到格里芬介绍张林的手势-呼吸研究数据时。
    「这让我想起我们在姑息治疗中的一些观察。」凯萨琳说，「晚期癌症患者常有焦虑和呼吸困难，我们教他们一些简单的呼吸技巧，有时会配合手部动作。虽然没有系统研究，但临床医生普遍感觉有帮助。」
    张林在旁边如遇知音：「您觉得这可能是什么机制？」
    「除了你们已经发现的注意力调节和神经反射，也许还有社会心理学因素。」凯萨琳分析，「当一个人感到无助时，给他一个具体的丶可控制的身体动作，这种控制感本身就能减轻焦虑，从而间接改善生理状态，这在癌症患者中尤其明显。」
    杨平点头：「所以张林的研究可能有价值，揭示潜在的生理调节机制，为症状管理提供简单易行的干预手段，后者可能对资源有限的医疗环境特别有意义。」
    张林受到鼓舞，又详细介绍了他计划中的下一步实验。
    几天之后，安德森癌症中心将肿瘤细胞样本空运过来，陆小路和格里芬通过优化样本制备和图像处理算法，将PANC-ID1复合物的原位结构解析度提升到了8.5埃。在这个解析度下，已经能清晰看到各个亚基的相对位置和大致形状，以及那个摆动附属蛋白上的电荷分布模式。
    与此同时，凯萨琳提供的PAC-FUS1肿瘤细胞系也到了。团队用表面蛋白质组学技术分析发现，那个融合特异性的短肽序列确实暴露在细胞表面，而且相对稳定。
    「两个靶点一定存在某种联系。」在项目进展会上，杨平总结，「PAC-FUS1只是PANC-ID1吗，某种特殊情况下的表达。」
    「它们结构差异太大，虽然有些相同部分。」凯萨琳说，她从未这样想过。
    杨平思考片刻：「我们可以全面展开两种覆核的研究，从结构功能等等，这样才有可能找出它们的内在联系，在没有找出它们的关联前，我们可以分开以它们为靶点设计K因子。」
    设计K因子的第一步是确定结合模式。宋子墨和凯萨琳采用计算机模拟的方法，预测了PAC-FUS1新抗原表位最可能的构象，然后设计了数百个候选结合分子，不是传统的抗体，而是基于纳米抗体和合成肽的杂交结构，更小丶更稳定丶更容易生产。
    候选分子经过初筛，选出二十个亲和力预测最高的，进行基因合成和原核表达。
    就在这个关键阶段，一个意外发现改变了所有人的计划。
    一天深夜，陆小路在分析一批新的冷冻电镜数据时，发现了一个之前忽略的现象：在PAC-FUS1肿瘤细胞的膜上，不仅缺乏正常的PANC-ID1复合物，还存在一种异常的多蛋白聚集结构。
    他放大图像，仔细分析，这些聚集结构由PAC-FUS1融合蛋白作为核心，周围聚集了多种膜受体和信号转导蛋白，形成一个「信号枢纽」。
    「看这里。」第二天一早，陆小路把发现展示给团队，「PAC-FUS1不只是改变细胞身份，它还在膜上组建了一个异常的指挥中心。EGFR丶c-MET丶整合素……这些受体被物理性地拉拢在一起，形成超级复合物，导致下游信号通路持续丶强力激活。」
    凯萨琳倒吸一口凉气：「这就解释了为什么单靶点抑制剂无效，抑制一个受体，其他受体可以立即补偿。它们被物理性地捆绑在一起，像一个多头的怪兽。」
    「但这也给了我们新的机会。」杨平盯着屏幕，「如果这个超级复合物本身是一个更显着的靶标呢？靶向单个受体可能脱靶，但靶向这种肿瘤特异的复合物结构，特异性会高得多。」
    「而且，」陆小路补充，「从结构上看，PAC-FUS1在这个复合物中处于核心位置，多个受体围绕它排列。如果我们的K因子能识别PAC-FUS1的新抗原表位，同时带有某种交联功能，也许能破坏整个复合物的稳定性，一举切断多条信号通路。」
    这个想法让所有人兴奋起来，不是简单地标记癌细胞让免疫系统清除，而是直接破坏癌细胞的生存依赖信号枢纽，这是一种更主动的攻击策略。
    「设计这样的K因子难度更大。」宋子墨冷静分析，「它需要同时具备高亲和力识别和诱导蛋白解聚的功能，可能需要引入新的功能域。」
    「自然界有这样的先例吗？」唐顺问。
    「有。」凯萨琳突然想起什么，「某些细菌毒素和病毒蛋白能够破坏宿主细胞的多蛋白复合物，比如白喉毒素的某个结构域可以诱导蛋白聚集体的解离。也许我们可以借鉴这些天然设计。」
    有了新的细胞样本，思路打开，各种可能性涌现出来，团队决定调整方向：不再设计简单的标记型K因子，而是设计具备破坏功能的治疗型K因子。
    这无疑是一个更大胆丶风险更高的目标，但如果成功，效果也会更显着。
    就在团队全力以赴投入新方向时，张林那边又传来了消息。
    「教授，您得来看看这个。」张林在电话里声音有些颤抖，不知是兴奋还是紧张。
    杨平以为张林有什么重大发现，赶到张林的实验室，看到他正对着电脑屏幕发呆。
    「怎么了？」
    张林指着屏幕上复杂的数据图：「我扩大了样本量，发现手势对肌肉的控制呈现同一规律，拇指从食指到小指，参与呼吸的肌肉有规律的下移，也就是手势可以控制神经通路，我敢确定，气功有一定的科学基础，只是它被玄化和夸大了，它很可能是一种用身体动作丶意念来调节神经和体液系统的方式，教授……」
    PS：祝大家元旦快乐!谢谢大家的支持！

一秒记住【顶点小说】
dingdian321.com，更新快，无弹窗！

章节报错（免登陆）

验证码：提交关闭

第1305章 新的发现

第1305章新的发现